氧化應激（Oxidative Stress）是機體活性氧（ROS）產生與清除失衡，導致ROS過度累積并引發細胞損傷的病理狀態。從微觀的分子損傷到宏觀的疾病發生，氧化應激貫穿了生命活動的多個層面，其背后的分子機制與信號通路調控網絡，更是生物醫學領域的研究熱點。深入解析其分子機制與相關信號通路，對理解疾病病理、開發靶向干預策略具有重要意義。

細胞內活性氧（ROS）的來源包括

線粒體、內質網、過氧化物酶體等^[1]。

一、氧化應激的起源：

ROS 的生成與平衡失調

氧化應激的本質是細胞氧化還原穩態被打破，核心驅動物質為活性氧（ROS），包括超氧陰離子（O???）、H?O?、羥基自由基（?OH）等，其生成與清除的動態平衡決定細胞氧化狀態。

1. ROS 生成途徑

1) 內源性：線粒體是主要來源，氧化磷酸化時電子傳遞鏈復合體 Ⅰ/Ⅲ 會發生電子泄漏，1%-2% 的電子與氧結合生成 O???，后續可轉化為 H?O?，在鐵 / 銅等過渡金屬參與下還能生成毒性?OH；此外，內質網應激、NADPH 氧化酶異常激活、過氧化物酶體脂肪酸 β- 氧化也會產生 ROS。

2) 外源性：紫外線、電離輻射可直接誘導 ROS 生成；鉛 / 鎘等重金屬會抑制抗氧化酶、干擾線粒體功能間接促 ROS 累積；空氣顆粒物、化療藥、過量酒精等也會打破氧化平衡。

2.抗氧化系統與穩態維持

正常狀態下，酶類抗氧化劑（SOD、CAT、GSH-Px 等）和非酶類抗氧化劑（GSH、維生素 C/E 等）可清除多余 ROS；若抗氧化系統功能受損（如 SOD 基因突變、GSH 合成酶不足），即便 ROS 生成未增，也會引發氧化應激。

二、氧化應激的核心損傷機制：

生物大分子的氧化破壞

當 ROS 大量累積，會對核酸、蛋白質、脂質造成不可逆損傷，引發細胞功能紊亂：

1. DNA 損傷：?OH 可致堿基修飾（如鳥嘌呤氧化為 8-OHdG 引發基因突變）、DNA 鏈斷裂（誘發染色體畸變）、DNA - 蛋白質交聯（干擾基因表達），長期損傷易誘發細胞癌變、衰老。

2. 蛋白質損傷：ROS 會氧化氨基酸殘基、斷裂肽鍵、誘導蛋白質交聯聚集，導致蛋白構象異常、功能喪失，且聚集體無法降解會引發細胞毒性（如阿爾茨海默病與 β- 淀粉樣蛋白異常聚集相關）。

3. 脂質損傷：ROS 攻擊膜上多不飽和脂肪酸引發脂質過氧化，終產物 MDA、4-HNE 會破壞膜完整性、引發細胞器功能紊亂，還會造成生物大分子二次損傷，并激活炎癥通路放大病理效應。

三、氧化應激調控的核心信號通路

氧化應激不僅直接損傷生物大分子，還會通過激活或抑制特定信號通路，調控細胞的存活、凋亡、炎癥等生理過程，以下為四類核心通路的詳細解析：

（一）Nrf2-ARE 通路：細胞抗氧化防御的 “核心開關"

通路核心分子：核因子 E2 相關因子 2（Nrf2）、Kelch 樣環氧氯B烷相關蛋白 1（Keap1）、抗氧化反應元件（ARE）、超氧化物歧化酶（SOD）、CAT、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）。

通路工作機制：生理狀態下，Nrf2 與細胞質中的 Keap1 緊密結合，處于持續泛素化降解狀態，細胞內 Nrf2 含量極低。當發生氧化應激時，ROS 可修飾 Keap1 上的關鍵半胱氨酸殘基，使其構象改變并與 Nrf2 解離；同時，ROS 激活的 PI3K/Akt 通路會促進 Nrf2 磷酸化，進一步加速其與 Keap1 的分離。游離的 Nrf2 會快速轉位至細胞核，與小 Maf 蛋白形成異二聚體，結合到下游基因的 ARE 區域，啟動 SOD、CAT、GSH-Px 等抗氧化酶及谷胱甘肽合成酶的轉錄表達，強化細胞 ROS 清除能力，恢復氧化還原穩態。此外，該通路還能通過上調 Ⅱ 相解毒酶，增強細胞對氧化損傷的修復能力，在肝臟、神經系統等組織的抗氧化防御中發揮關鍵作用。

（二）NF-κB 通路：氧化應激與炎癥的 “交聯樞紐"

通路核心分子：NF-κB 二聚體（p50/p65）、抑制蛋白 IκB、IκB 激酶（IKK）、腫瘤壞死因子 α（TNF-α）、白細胞介素（IL-1β、IL-6）。

通路工作機制：靜息狀態下，NF-κB 二聚體與 IκB 結合滯留于細胞質，無法發揮轉錄活性。氧化應激時，ROS 可直接激活 IKK 復合物，使其磷酸化 IκB 并觸發其泛素化降解，NF-κB 二聚體因此得以釋放并轉位至細胞核。進入核內的 NF-κB 會結合靶基因的 κB 位點，啟動 TNF-α、IL-1β 等促炎因子及細胞黏附分子的表達，引發局部炎癥反應；而炎癥過程中免疫細胞釋放的 ROS 又會進一步激活 IKK，形成 “氧化應激 - 炎癥" 的正反饋循環。在動脈粥樣硬化、類風濕關節炎等慢性炎癥疾病中，該通路的持續激活會加劇組織損傷，成為疾病進展的關鍵推手。

（三）MAPK 通路：氧化應激介導的 “細胞命運調節器"

通路核心分子：細胞外信號調節激酶（ERK）、c-Jun 氨基末端激酶（JNK）、p38 MAPK、MAPK 激酶（MKK）、轉錄因子 c-Jun/ATF2、凋亡蛋白 Bax/FasL。

通路工作機制：MAPK 通路包含 ERK、JNK、p38 三個功能差異化的亞家族，其激活依賴 MKK 的磷酸化級聯反應。低濃度 ROS 可激活 ERK 通路，通過磷酸化下游靶蛋白推動細胞周期進展，促進細胞增殖；而高濃度 ROS 會抑制 ERK 活性，同時激活 JNK 和 p38 通路。JNK 和 p38 被磷酸化后，會進一步激活 c-Jun、ATF2 等轉錄因子，啟動 Bax、FasL 等凋亡相關基因的表達，誘導細胞凋亡。例如在心肌缺血再灌注損傷中，再灌注引發的 ROS 爆發會特異性激活 JNK/p38 通路，導致大量心肌細胞凋亡，加重心肌組織損傷；而在腫瘤細胞中，低水平 ROS 激活的 ERK 通路則會成為腫瘤增殖轉移的 “助力器"。

（四）PI3K/Akt 通路：氧化應激下的 “細胞存活信號"

通路核心分子：磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3K）、蛋白激酶 B（Akt）、磷脂酰肌醇 - 3,4,5 - 三磷酸（PIP3）、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、促凋亡蛋白 Bad。

通路工作機制：該通路與氧化應激呈雙向調控關系。適量 ROS 可激活 PI3K，使其催化細胞膜磷脂生成 PIP3，PIP3 招募 Akt 至細胞膜并完成磷酸化激活。激活的 Akt 通過多重途徑維持細胞存活：一是磷酸化促凋亡蛋白 Bad，使其與抗凋亡蛋白 Bcl-2 結合而失活；二是抑制胱天蛋白酶家族的活化，阻斷凋亡通路；三是激活 mTOR 通路，促進細胞代謝與增殖。此外，Akt 還能磷酸化 Nrf2，增強其核轉位效率，形成 “抗氧化 - 促存活" 的協同效應。但當 ROS 過量時，會氧化損傷 PI3K 和 Akt 的活性位點，抑制通路功能，同時激活線粒體凋亡通路，最終導致細胞死亡。

四、氧化應激通路與疾病的關聯

氧化應激信號通路的紊亂是多種重大疾病的核心病理機制。在腫瘤領域，腫瘤細胞可通過激活 Nrf2 通路增強抗氧化能力，形成化療耐藥；而靶向抑制 Nrf2 則能提升腫瘤細胞對 ROS 的敏感性，增強放化療效果。在神經退行性疾病中，神經元內 ROS 累積會抑制 PI3K/Akt 通路，同時激活 JNK 通路，導致多巴胺能神經元凋亡，誘發帕金森病；而激活 Nrf2 通路可減少 β- 淀粉樣蛋白聚集，緩解阿爾茨海默病的病理癥狀。在心血管疾病中，NF-κB 通路的持續激活會加劇血管內皮炎癥，促進動脈粥樣硬化斑塊形成，而 PI3K/Akt 通路的激活則能保護心肌細胞，減輕缺血再灌注損傷。

綜上，氧化應激的分子機制是一個多靶點、多通路的復雜網絡，各通路間的交叉調控決定了細胞的最終命運。深入解析通路的核心分子與調控邏輯，將為氧化應激相關疾病的精準靶向治療提供全新方向。

相關實驗案例

01

IA0050  N-乙酰-L-半胱氨酸

經指定處理CAT 100 微摩爾 / 升、N - 乙酰半胱氨酸（NAC）50 微摩爾 / 升，預處理3-5 分鐘）后，A549 細胞內活性氧（ROS）水平的檢測結果：（C）熒光顯微鏡檢測（比例尺：100 微米）；（D）酶標儀檢測（樣本數 n=6）^[1]。

02

IL0510 番茄紅素

莠去津（ATR）和 / 或番茄紅素（LYC）對雞肝組織形態學及超微結構的影響^[3]。

莠去津（ATR）和 / 或番茄紅素（LYC）對雞肝組織銅離子水平及氧化應激的影響^[3]。

莠去津（ATR）和 / 或番茄紅素（LYC）對雞肝組織銅死亡的影響^[3]。